TIMEDOO肽度(微信号:Time-doo)获悉,第七届中国核酸论坛国际论坛又迎来一位大咖,今天给大家隆重介绍下瑞士伯尔尼大学的Rory Johnson教授。
本届CNAF嘉宾介绍〡Rory Johnson-瑞士伯尔尼大学内科肿瘤学教授-肽度TIMEDOO
Rory Johnson
瑞士伯尔尼大学内科肿瘤学教授瑞士国家研究能力中心(NCCR)”RNA与疾病”小组组长

报告主题:Driving in the Dark: Hunting for Long Noncoding RNAs in Cancer

报告摘要:传统的癌症治疗方法主要通过小分子靶向蛋白质,通常无法提供有效且持久的疗效。最近,Johnson实验室发现了成千上万条未被表征的lncRNA,为开发具有持久疗效和低副作用的新疗法带来了新的希望。我们正在通过生物信息学和实验方法等多种研究途径筛选lncRNA,以寻找具有促进癌症活性的lncRNA。

~~~?Rory Johnson?个人简?~~~

Rory Johnson主要结合生物信息学和CRISPR-Cas9基因组工程关注长链非编码RNA及其机理以及其在疾病中的作用。Rory于2000年获得英国帝国理工学院物理学硕士学位,之后获得利兹大学Wellcome Trust博士奖学金,并于2006年完成了关于哺乳动物神经系统基因表达的转录和转录后调控的博士论文。他先后在新加坡基因组研究所和巴塞罗那基因组调控中心的Roderic Guigo实验室工作。在Ramon y Cajal助学金的支持下,他参与了GENCODE注释项目,研究人类和小鼠基因组中lncRNAs的编目方法。同时,他还关注CRISPR-Cas9技术在lncRNA领域的应用潜力以及是否可能成为疾病的标靶。其实验室已经创建了一系列CRISPR工具用于癌症中lncRNA的全基因组功能筛选,其实验室成员均是GENCODE、国际癌症基因组协会(ICGC)和NCCR的RNA&疾病小组的活跃成员。Rory同时也参与了知识和技术转让计划,旨在促进制药产业和NCCR研究小组之间的合作,以加速RNA生物学的商业化进程。

~~~?实验室五大研究方向 ~~~

利用CRISPR-Cas9发现癌症中的lncRNA

此项研究的挑战是需要在成千上万的lncRNA中发现一小部分与癌症相关的lncRNA。最新的基因组工程技术CRISPR/Cas9是实现这一目标的强大工具,不仅可以用于在内源环境中的lncRNA调控,还可用于高通量操作。

Johnson实验室开发了一种基于CRISPR-Cas9的新工具,称为DECKO (Aparicio-Prat et al.),可以使用CRISPR/Cas9复合物删除几乎任何基因组区域。他们使用DECKO研究lncRNA,通过删除其启动子、或者保持表达完整并去除其外显子片段实现沉默。DECKO的优势在于它具有高度的可扩展性:既可以用它靶向单个lncRNA,又可以并行靶向数千个lncRNA,从而筛选出新的癌症lncRNA。

DECKO衍生了对CRISPR/Cas9靶向构建体进行生信设计的需求。为此,Johnson实验室创建了一款设计软件,称为CRISPETa(Pulido-Quetglas et al.)。

目前,Johnson实验室主要结合DECKO和CRISPETa发现各种人类癌症中的新lncRNA。这些lncRNA将会帮助重新理解控制肿瘤发生的分子途径,并有望为治疗提供新的靶点。

自上而下理解lncRNA的基本生物学机理

理解数千个新lncRNA基因功能的策略之一是整体研究它们的特性。他们通过大型基因组数据集的生物信息学分析尝试对不同lncRNA进行表征、分类并预测其功能。目前,主要采用以下几种方法:

首先,尝试预测与癌症发展有关的lncRNA。这一研究策略获得了国际癌症基因组协会(ICGC)的泛癌症全基因组分析(PCAWG)项目的支持。Johnson实验室开发的软件ExInAtor使用来自数千个肿瘤的突变图谱来识别驱动癌症的lncRNA,以这种方式识别的lncRNA可以通过实验进行测试。

另一方法来自于“lncRNA在细胞内的位置反映了其功能”这一原理。例如,染色质调节lncRNAs位于细胞核中,而调节mRNA翻译的蛋白则位于细胞质中。Johnson实验室正在创建lncRNA亚细胞定位的全基因组图谱,以预测其功能并试图发现控制该过程的因素。

基于RNA表达模式的诊断开发

器官的RNA含量或转录组代表了其生理状态的动态数据特征,因此Johnson实验室有望为早期RNA疾病开发快速而实惠的诊断方法。在La Maratóde TV3的资金支持下,该实验室正在与巴塞罗那德尔马医院心脏功能不全项目主任Josep Comin-Colet合作开发新的心脏病RNA生物标志物。

参与GENCODE lncRNA注释项目

基因组学取决于高质量基因注释或精选基因集合。GENCODE是由Wellcome Trust Sanger研究所牵头并由美国国立卫生研究院资助的国际化数据库,管理全球范围内的人类和小鼠lncRNA的参考注释。自2010年以来,Rory通过一篇里程碑式的论文(Derrien, Johnson et al.)成为该项目的重要成员,其最近开发的RNA捕获长测序技术(CLS)改进并扩展了lncRNA注释。

LncRNA表征

迄今为止,只有2%的lncRNA在功能上得到了表征,但其分子机制和转录特性依然鲜为人知。对于lncRNA而言,蛋白质编码领域的生物信息学工具基本无效,而且会使其分类和功能预测变得更加复杂。主要原因在于缺少对lncRNA进行分类并解密分子相互作用在其序列中高通量编码的框架。为此,Johnson实验室致力于lncRNA的功能分类并鉴定其序列结构域。

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